《鐵齒銅牙紀曉嵐2》由“科場奇案”、“書魂”、“元寶迷蹤”、“都院內外”和“情債風流”五個單元故事組成。本劇集中紀曉嵐（張國立飾）與和珅（王剛飾）之間的對抗愈演愈烈。“科場奇案”中和珅虛以招賢納士為名，實則聚斂錢財，紀曉嵐怒揭科場弊病。“書魂”中乾隆（張鐵林飾）準備修訂 《四庫全書》，命紀曉嵐為總纂官，招來和珅妒忌，暗插顏如玉（馬伊琍飾）在其身邊，伺機報復。“元寶迷蹤”圍繞齊家私吞國庫銀兩展開。“都院內外”的正邪之爭，及“情債風流”的英雄難過美人關更是看點不斷。